造成抑郁的原因很复杂，人们试图从多方面开展研究来回答这一复杂问题，但结果并不理想。历史上，有专注于生物遗传因素的“双生子研究”，也有专注于环境影响的所谓“非共享环境研究”，其结论可谓具备一定的临床价值。譬如有人认为，重度抑郁中遗传因素占比31-42%，但另一项研究却又证明，环境因素的影响比遗传更大。尽管这些研究并未能真正搞清楚导致心境障碍的主要因素有哪些，但对于抑郁症的药物治疗与心理治疗而言，仍具有重要参考价值。
与抑郁相关的第一个重要方面是“神经递质研究”。这个研究开始于20世纪60年代，针对三种单胺类神经递质——去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺——的聚焦性研究，发现重度抑郁患者的神经递质水平存在“异常改变”现象，结论包括：“抑郁至少在有时候是由于大脑中重要受体部位的这些神经递质中一种或全部损耗或部分损耗所致”，或者在抑郁患者身上发现“去甲肾上腺素的净增加”这一相反的结论（《异常心理学》第13版262-263页.上海人民出版社）。神经生理解剖学的研究也关注了抑郁这一临床现象，有聚焦杏仁核的研究，有对“下丘脑-垂体-甲状腺”的研究，也有专注于“压力事件”与“抑郁”的关系的社会心理因素研究。这些研究并未得出任何一项比较肯定的关于抑郁的病因性结论，也没有一个更有说服力的理论来替代早期的“多巴胺理论”。按照这一早期单胺类理论所说，抑郁往往是（但不仅仅是）由一个或多个神经递质系统中独立的缺陷所引发。
总的来说，心理社会因素往往是解释抑郁成因的主要方向。从心理应激的角度说，诱发抑郁的生活创伤事件似乎大都与“丧失”和“威胁”有关，譬如：丧失所爱之人、亲密关系或个人职业生涯面临严重威胁、严重的经济或个人健康问题，以及生理损伤等等。其他一些不良或不幸事件（譬如人际关系问题）也会导致抑郁。通常，患者在抑郁发作后的一个恶性循环是：抑郁导致他们在解决实际问题方面处于失能状态，而失能又导致更高水平的功能失调和人际关系压力，反过来又会导致更为严重的抑郁。
对先天遗传气质的考察，有利于了解哪些个体属于抑郁的易感个体。一个古老的共识是，内向敏感型气质者更容易抑郁，他们通常对生活缺乏热情、没有活力、索然无味、无精打采且令人厌烦。当然，人们观察到的这些特征，也有可能根本不属于遗传气质，而是抑郁发作之后的临床表现。
精神分析认为，个体的早期创伤是导致抑郁的内在精神根源。这些创伤经历可能包括家庭关系混乱、父母精神机能障碍及人格缺陷、身体受虐待或性虐待。其中，除了被抛弃、缺乏必要的监管和关爱之外，侵入性的、粗暴的、强迫的和侮辱性的教养方式是导致抑郁的主要创伤因素。
不同的心理学理论对抑郁有不同的理论描述，旨在揭示抑郁个体的内在精神状态，以便为治疗提供必要的范式或干预途径。精神分析（心理动力学学派）聚焦抑郁与哀伤之间的关系，聚焦口欲期（三岁之前主要是一岁半之前）的母婴关系和养育模式，并从中寻找抑郁的内在客体关系根源。另一些理论家强调了“低自尊”和“被迫害恐惧或威胁”对个体抑郁发作的影响。
认知行为疗法（CBT）创始人贝克总结出了一个关于抑郁的认知框架，对于临床工作者而言，这是一个有用的评估模型。
在贝克的抑郁认知模型中，首先强调功能失调性信念和抑郁图示对当事人的影响。譬如：“如果大家都不喜欢我，那么我的生活是没有意义的”；“如果我不成功，那么我就一文不值”。尽管抑郁表现为情感和心境症状，但这些消极的认知对于患者而言则是具有核心意义的。
当某种功能失调的信念被当下生活中的应激源激活时，将促进当前的思维进入一个消极的自动思维模式——这种思维模式发生在意识之下（下意识状态），并产生悲观预期。这种悲观的预期倾向可以用贝克的“消极认知三角形”来表示，它通常涉及3个主题：
（1）关于自我的消极思维（譬如：我很丑；我没有价值；我是一个讨厌的人）；
（2）关于个体经验与周围世界的消极思维（譬如：没有人会爱我；他们对我肯定不好）；
（3）关于未来的消极思维（没希望了，因为事情总会发生；我肯定没法通过考试合格）。
伴随这些消极思维，患者倾向于用一些极端化的推理方式来维持和巩固这些消极认知观念，其方法包括：（1）二分推理或“全或无”推理。譬如，“我要是做不到100%，那就根本没必要去做这件事情！”（2）选择性抽象。譬如，“我今天一点都不觉得开心”、“我今天简直倒霉透顶！”当事人可能只是关注了消极事件，而忽视了积极正向的事件。（3）武断推论。譬如，“这个咨询对我来说简直毫无价值”。
另一项关于抑郁的认知理论是马丁.塞利格曼（Martin Seligman）的“习得性无助理论”模型。
马丁.塞利格曼通过一只狗被电击的动物实验观察发现，如果一只狗长时间处于不可控电击的环境中，那么之后，即使将这只狗放到能控制电击的环境，行为也会显得被动、无助和无所作为。同样地，当人类发现自己对厌恶的事件无法控制时，也会认识到自己很无助，从而失去在将来的类似事件中做出反应的动机（即便他/她有能力做出有效反应），其结果是表现出被动甚至抑郁状态。也就是说，这种被动、无助和抑郁状态，是对之前的失控状态的习得性反应。
无助无望是抑郁的核心体验。即使是不同理论流派的研究者，也都强调无助、无望的体验与反应。区别仅仅在于对这种无助如何描述，你是用“习得性”来解释呢还是用“潜隐记忆”来解释，不同的理论家会有不同的理解和选择不同的概念。
习得性无助理论其实是一个简单的模型，有许多研究者在此基础上加入了更为复杂的心理因素来不断丰富该项研究，以便更能反映人类行为的复杂性。其中，具有代表性的研究是从“归因”的角度看待抑郁，认为“消极归因”是造成抑郁的内在根源。
一般而言，人们对于消极事件通常会从3个维度进行归因：（1）内在的/外部的；（2）整体的/局部的；（3）稳定的/不稳定的。临床研究发现，抑郁者的消极归因是一种内在的、稳定的、整体的归因。例如，一个人失恋了，他之所以陷入抑郁是因为他坚定地认为：“因为我很笨又很无趣，而且我一直就是这样一个人”，而不是“这个女朋友并不喜欢我这种类型的男生，我也达不到这个女生的特别要求”。总之，消极归因是抑郁的一种易感因素或人格素质。
抑郁对个体生活造成的消极影响，还包括由此引发的人际交往或人际环境的变化。一些研究证实，抑郁者大都缺少必要的社交技能及社会支持。尽管在抑郁的初期他们能够引发他人的同情、支持和关爱，但是在经历一段时间的病情发展之后，包括朋友、家人、配偶在内的重要人际对象，都可能会不那么愿意继续和抑郁者保持良性互动。因为抑郁会引发他人的沮丧或无助，甚至引发他人的抑郁。所以不争的事实是，抑郁者长时间的无助反应，会让他们的关心者感到沮丧和焦虑，并引发他们的消极情绪和行为反应。